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用户故事:对Stephen Harrison的采访

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我们的许多试验都在一直使用FibroScan®,作为治疗的基线或治疗的基线中点,无创检测参数则作为次要或探索性终点。

Dr. Stephen Harrison| 医学博士、胃肠病学和肝病学专家、Pinnacle临床研究的医学总监、牛津大学肝病学客座教授。

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FibroScan®是我们筛前检查实践中不可或缺的一部分。当我们根据人口统计学的标准而确定一名患者可能患有脂肪肝时,我们会查看肝脏生化测试,特别是天冬氨酸氨基转移酶(AST),随后我们会进行带受控衰减参数(CAP™)功能以及千帕(kPa)评分的FibroScan®检查。

这时,我们要做两件事。
1)我们要单独观察AST是否大于20,再观察kPa是否确定大于8.5,以及CAP™是否大于280。
2)如果确实发生了这种情况,那么我们就认为患者符合要求,可以考虑在Pinnacle进行临床试验。

我们还通过添加CAP™、kPa和AST来生成FibroScan® FAST™ Score评分。如果结果大于0.67,就会让他们进入我们的F2中进行更深层次的研究。如果结果大于0.35但小于0.67,我们就会让他们参加无创性试验或研究:除了F2和F3的患者,还会接受F1的患者——但他们的范围通常是从F1到F3。这就是我们使用FibroScan®的方式,直到他们做筛选试验。
我们的许多试验都在一直使用FibroScan®,作为治疗的基线或治疗的基线中点,无创检测参数则作为次要或探索性终点。

导致高筛查失败率的部分原因是,在我们的许多研究中,尤其是晚期临床试验,必须满足三个不同的条件,患者才能获得资格。
第一个条件是实验室、药物和同意书。基于这些问题,我们会排除一部分患者。

例如,我们今天刚刚排除了一名患者,他的HbA1c为14.5,而几乎所有的研究都会排除HbA1c超过9.5的患者。在看到结果之前,我们不会知道这一点,因为我们没有任何以往的A1c可以借鉴:患者认为她比实际情况控制得更好,这是一个普遍现象。
第二个条件是做成像检查,通常是MRI。根据磁共振成像衍生的质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)或磁共振弹性图(MRE),我们会排除一部分患者,这是某些研究和我们正在做的早期临床试验工作的要求。
最后一个条件是做肝脏活检。从以往经验来看,在出现FibroScan®和肝脏生化分析之前,仅就这一条件而言,肝脏活检筛查失败率在 60-65%之间:更不用说那些在进行肝脏活检之前、在实验室和初始筛查阶段就被排除的患者。
所以这也是导致高筛查失败率的原因。借助FibroScan®可以改善筛查失败率的原因有两方面:首先是CAP™功能。如果一项研究是根据MRI-PDFF对一定量的肝脏脂肪进行了三种标准的MRI检查,我们就可通过调整CAP™来帮助达到一定的MRI-PDFF阈值,准确率大概是80-85%。这就将MRI的筛查失败率降到了15-20%之间。随后,通过依次结合肝脏生化检测和FibroScan®检查,我们已经能够将肝脏活检筛查失败率从60-65%降至 30-35%。

毫无疑问,这些都是渐进式的进步。但总体来说这改善了我们的筛查失败数量。但是我们还有很多工作要做,我们还在继续完善这个系统。

我们希望FibroScan®-AST(FAST™)会是下一个渐进式进步的产物,让我们能够完成这项工作。

FAST™ Score评分由三个部分组成,其中有两个物理生物标志物:通过VCTE™和CAP™评估肝硬度,通过FibroScan®检查评估肝纤维化和脂肪变性,以及一个现成的炎症血液标志物AST。

FibroScan®和类似FAST™这样的工具,有助于提高医疗点的诊断效率和准确性,同时还能降低成本。FAST™价格低,减少了不必要的、侵入性的评估,以及对昂贵、复杂的血液检查的需求。这很容易确定和解释:只需要在myFibroScan应用程序的计算器中输入三个数字。此外,临床医生可以根据自己的目标设定转诊门槛,从而平衡敏感性与特异性。

我认为这告诉那些有兴趣考虑NASH临床试验研究的诊所:它不适合胆小的人,即使是我们这些以此为生并享受随之而来的挑战的人。

但你可以使用像FibroScan®这样的工具,帮助你在这个领域取得成功:就像你使用生命体征一样,因为它们至关重要。我把FibroScan®视为第六个生命体征,通过预先识别更有可能满足我前面提到的条件的病人,帮助我们获得成功。

我通过不同的背景问题来看待所有无创测试。

第一个,是对高危NASH患者的诊断:如果不提供治疗,这些患者的病情就有可能继续恶化。这就是我们要重点关注的患者群体。我认为,利用FibroScan®的应用程序可以帮助我们排除大多数不符合该类别的患者。之后再结合常规的肝脏生化检查,我们就可以更好地识别出病情可能会恶化的群体。

第二种使用情况是监测相关药物的治疗功效。我们通过Jérôme Boursier小组最近提出的一项事后谈话,分析获得了Regenerate试验的早期初步数据,这表明我们可以利用FibroScan®(肝硬度测量)与组织病理学的改善相关联。先前的研究表明,FibroScan® kPa评分降低25%,是与组织病理学的改善有关。

我希望随着我们研究的进步,可以利用不同的作用机制来治疗这种疾病;研究利用FibroScan®作为一种无创工具,这样可以进行类似的工作,如Regenerate试验;并表明组织病理学的改善与FibroScan® kPa评分的改善有关。在为患者开药的时候,医疗服务机构会很放心地利用振动控制瞬时弹性成像(VCTE™)来评估药物的依从性和整体疗效。

为特别关注2型糖尿病患者的情况,我们从Zobair Younossi小组出色的工作中了解到:从全球范围来看,2型糖尿病患者的脂肪肝总体患病率约为55-60%。
特别是在糖尿病患者中经常会出现更严重的脂肪肝,即非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。事实上,多达三分之一的糖尿病患者可能会出现这种较晚期的脂肪性肝病。
而最重要的是,大约17%的糖尿病患者存在潜在的晚期肝纤维化。所以,如果这一切都要从识别患有脂肪肝的2型糖尿病患者开始,那么,我们就可以成功地借助CAP™评分来实现这一点。我们知道,在美国,CAP™评分大于280与识别脂肪肝患者密切相关。
如果需要接诊一个2型糖尿病患者,我们会利用VCTE™来确定CAP™评分,并确定其大于280;此外我们还可以查看FibroScan® kPa评分是小于6还是大于8.5。
如果评分小于6,而他们患有脂肪肝,我就会告诉患者:“好吧,今天圣安东尼奥市有一个大喜的好消息,虽然你患有2型糖尿病和脂肪肝,但并没有在你的肝脏中形成明显的瘢痕。我希望你能更好、更严格地控制你的2型糖尿病。我希望你可以通过积极的饮食和运动,集中精力减掉10%左右的体重。而且我希望你多吃地中海式饮食,并限制摄入经加工的碳水化合物的比重。”
另一方面,如果你的CAP™评分在280及以上,kPa评分大于8.5,无论血清肝脏生化检测的结果是什么,你现在已经被确定为因脂肪肝和2型糖尿病导致肝脏出现瘢痕的潜在风险个体。

应提出更积极的管理方法,包括考虑临床试验评估,并进一步评估MR弹性成像和/或肝脏活检。
如果你的CAP™评分在高于280的范围,而kPa评分介于6到8.5之间,这时我就会要求病人查看肝脏生化检测结果,以及肝病家族史。如果你属于高危人群,那么我会假设你的kPa评分大于8.5,并按照此种情况进行诊断治疗。

如果我们能够至少防止肝纤维化的进展(更好的结果是出现肝纤维化消退和NASH消退),那么我认为我们将会影响长期预后——不仅仅是肝脏相关的事件,还有心脏、肾脏和恶性肿瘤相关的事件。

如果我们能够继续开展积极的研究(研究会涉及VCTE™),我想要提出即时检测:这在我的临床实践中随时可用,实际上可与长期预后联系起来。这就又回到了使用无创检测的第三种情况,即该无创检测预测患者长期感觉、功能或生存状况的能力。

我们现在正处于数据生成的过程中,但是我们希望不仅能够将VCTE™用于我所强调的第一种和第二种使用情况,还能够用于第三种使用情况。这样,我们就可以在患者进诊所的时候为他们提供一个全方位的即时检测,并让他们放心,他们的病情要么在好转;要么是最坏的情况——但他们的病情也已经稳定下来了。

它的作用有好几种。同样,最大的一个问题:如果你的诊所可以做VCTE™,那么你就能够排除80%的患者,他们没有发生疾病的风险但患有脂肪肝。

另一种说法:大约有1亿美国人患有脂肪肝,但只有大约2000万美国人患有NASH,并且长期看来有发生疾病的风险。

我们已经确定了一个检测,它可以真正让我们确信你属于80%那部分的人。你属于有脂肪肝但没有NASH和肝纤维化的患者。对于这类患者,我们可以帮助其改变生活方式,而且他们也不用承担昂贵的检测和药物治疗费用。

只要通过基础性的生活方式调整,这些患者就可以对积极的预后产生影响。此外,如果我们能够识别出那些脂肪肝患者,我们就可以将脂肪肝与患糖尿病或其他潜在合并症的风险联系起来。通过积极的管理,我们可能现在就可以防止这些长期合并症的发展。