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Témoignages de nos utilisateurs : entretien avec Stephen Harrison

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Bon nombre de nos essais incluent aussi FibroScan® par la suite, soit comme point de départ du traitement, soit comme point de repère en milieu de traitement, paramètre test non invasif comme critère d’évaluation secondaire ou exploratoire.

Dr. Stephen Harrison| Docteur en médecine, gastroentérologue et hépatologue, directeur médical de Pinnacle Clinical Research, et professeur invité en hépatologie, Université d’Oxford.

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FibroScan® fait partie intégrante de notre pratique de présélection. Lorsque nous identifions un patient qui, selon les critères démographiques, est susceptible d’avoir une stéatose hépatique, nous examinons ensuite les tests de biochimie du foie, en particulier la mesure de l’aspartate aminotransférase (AST), puis nous réalisons un examen FibroScan® avec la fonction du paramètre d’atténuation contrôlé (CAP TM) ainsi que le score kilopascal (kPa).

À ce stade, nous faisons deux choses :
1) Nous examinons individuellement les niveaux d’AST et voyons s’ils sont supérieurs à 20, puis nous regardons le score kPa, déterminons s’il est supérieur à 8,5, et si le CAP™ est supérieur à 280.
2) Si cela se produit effectivement, nous avançons le cas de ce patient dans la file d’attente pour un essai clinique chez Pinnacle.

Nous générons également le score FAST™ de FibroScan® en ajoutant le score CAP™, kPa plus AST. Si le résultat est supérieur à 0,67, nous le mettons dans notre groupe F2 pour des études supplémentaires. S’il est supérieur à 0,35, mais inférieur à 0,67, nous le soumettons soit à un essai non invasif, soit à une étude qui prendra des patients F1 en plus des F2 et F3, mais ils couvrent le spectre allant généralement de F1 à F3. C’est ainsi que nous utilisons FibroScan® jusqu’au moment où ils passent au crible pour un essai.
Bon nombre de nos essais incluent aussi FibroScan® par la suite, soit comme point de départ du traitement, soit comme point de repère en milieu de traitement, paramètre test non invasif comme critère d’évaluation secondaire ou exploratoire.

Le problème des forts taux d’échec de sélection est en partie dû au fait que dans nombre de nos études, en particulier les essais cliniques de phase tardive, nous devons passer par trois étapes différentes afin qu’un patient soit admissible à l’inscription.
La première étape concerne les laboratoires, ainsi que les médicaments et la question du consentement. Elle nous coûte un pourcentage de patients.

Par exemple, nous avons perdu un patient aujourd’hui même, il est revenu avec une HbA1c à 14,5 et presque toutes les études excluent les patients avec une HbA1c supérieure à 9,5. Nous ne l’aurions pas su avant de voir les résultats, car nous n’avions aucune donnée historique sur l’A1c sur laquelle nous appuyer, et la patiente a pensé qu’elle était beaucoup mieux contrôlée qu’elle ne l’était en réalité, ce qui est fréquent.
Nous passons ensuite à une étape d’imagerie, généralement une IRM. Nous allons perdre un certain nombre de personnes en raison de la fraction de matières grasses en densité de proton dérivée de l’imagerie par résonance magnétique (FGDP IRM) ou de l’élastographie par résonance magnétique (ERM), qui sont des prérequis pour certaines études et les travaux d’essai clinique de phase précoce que nous réalisons.
La dernière étape est celle de la biopsie du foie. Historiquement, avant FibroScan® et l’analyse biochimique du foie, les taux d’échec de sélection par biopsie hépatique se situaient entre 60 et 65 %, rien que pour cette étape, sans parler du laboratoire et des échecs de sélection initiaux que vous avez avant même d’atteindre le stade de la biopsie hépatique.
Cela contribue donc au fort taux d’échec de sélection. C’est à deux niveaux que nous avons pu améliorer ce taux d’échec de sélection, en utilisant FibroScan® :
Le premier niveau correspond à la fonction CAP™. Si une étude comporte une IRM en trois critères pour une certaine quantité de matières grasses du foie basée sur la FGDP-IRM, nous pouvons ajuster la mesure CAP™ pour nous aider à atteindre ce seuil FGDP-IRM avec une précision d’environ 80-85 %. Cela réduit le taux d’échec de sélection par IRM à environ 15-20 %. Ensuite, en combinant de manière séquentielle un test de biochimie du foie avec FibroScan®, nous avons pu faire baisser le taux d’échec de sélection de la biopsie hépatique de 60-65 % à 30-35 %.

Ce sont des avancées progressives, cela ne fait aucun doute. Mais dans l’ensemble, cela a permis d’améliorer notre taux d’échec de sélection. Nous avons néanmoins encore du chemin à parcourir et nous continuons à perfectionner le système.

Nous espérons que FibroScan®-AST (FAST™) constituera le prochain progrès nous permettant de le faire.

Le score FAST™ est une combinaison de trois composantes, à commencer par deux biomarqueurs physiques : l’élasticité du foie par VCTE™ et CAP™, estimant la fibrose et la stéatose à partir d’un examen FibroScan® ; et l’AST, un marqueur sanguin de l’inflammation facilement disponible.

FibroScan® et des outils comme FAST™ favorisent l’efficacité du diagnostic sur le lieu de prise en charge, en améliorant la précision du diagnostic et en réduisant les coûts. FAST™ est peu coûteux, ce qui réduit les évaluations invasives inutiles et la nécessité d’effectuer des tests sanguins complexes et coûteux. Il est simple à déterminer et à interpréter : il suffit de saisir trois chiffres dans une calculatrice sur l’application myFibroScan. En outre, le médecin peut fixer le seuil d’orientation en fonction de ses objectifs, en équilibrant sensibilité et spécificité

Je pense que cela indique aux cabinets qui s’intéressent à la recherche sur les essais cliniques de la NASH qu’il faut s’accrocher, même pour ceux d’entre nous qui le font pour vivre et apprécient les défis qui vont avec. 

Mais vous pouvez vous équiper d’outils comme FibroScan® qui peuvent vous aider à réussir dans ce domaine, tout comme vous utilisez les signes vitaux parce qu’ils sont vitaux, j’utilise FibroScan® comme un sixième signe vital pour m’aider en pré-identifiant les patients qui ont le plus de chances de passer les étapes auxquelles j’ai fait allusion plus tôt

Je pense que cela indique aux cabinets qui s’intéressent à la recherche sur les essais cliniques de la NASH qu’il faut s’accrocher, même pour ceux d’entre nous qui le font pour vivre et apprécient les défis qui vont avec. 

Mais vous pouvez vous équiper d’outils comme FibroScan® qui peuvent vous aider à réussir dans ce domaine, tout comme vous utilisez les signes vitaux parce qu’ils sont vitaux, j’utilise FibroScan® comme un sixième signe vital pour m’aider en pré-identifiant les patients qui ont le plus de chances de passer les étapes auxquelles j’ai fait allusion plus tôt.

J’examine tous les tests non invasifs à travers le prisme de questions contextuelles distinctes.

La première étant le diagnostic des patients atteints de NASH à risque, c’est-à-dire ceux dont l’état progressera probablement si le traitement n’est pas prescrit. C’est le groupe de patients sur lequel nous voulons nous pencher. Je pense que l’utilisation de l’application avec FibroScan® nous aide à exclure la plupart des patients qui ne correspondent pas à cette catégorie. Ensuite, en association avec des analyses biochimiques hépatiques de routine, nous pouvons mieux identifier le groupe dont l’état est susceptible de progresser.

Le second contexte d’utilisation est la surveillance de l’efficacité thérapeutique du médicament en question. Nous disposons ici des premières données préliminaires de l’essai Regenerate grâce à une analyse post-conférence récemment présentée par le groupe de Jérôme Boursier, montrant que nous pouvons utiliser FibroScan®, la mesure de l’élasticité hépatique, pour établir une corrélation avec l’amélioration de l’histopathologie. De précédents travaux ont montré qu’une réduction de 25 % de la mesure kPa avec FibroScan® avait un lien avec l’amélioration de l’histopathologie.

J’espère qu’à mesure que nous avancerons et que nous utiliserons différents mécanismes d’action pour traiter cette maladie, des études utiliseront FibroScan® comme outil non invasif tout au long du parcours, afin que des travaux similaires puissent être créés, à l’instar de l’essai Regenerate, montrant que l’amélioration de l’histopathologie est corrélée à l’amélioration de la kPa avec FibroScan®. Lorsque le moment sera venu de prescrire le médicament, les prestataires se sentiront à l’aise d’utiliser l’élastographie impulsionnelle à vibration contrôlée (VCTE™) pour évaluer à la fois la conformité au médicament et l’efficacité globale.

 

En nous concentrant spécifiquement sur les patients atteints de diabète de type 2, et grâce à l’excellent travail réalisé par le groupe de Zobair Younossi, nous savons que la prévalence globale de la stéatose hépatique est d’environ 55-60 % chez les patients atteints d’un diabète de type 2, quelle que soit la région du monde dans laquelle vous vivez.
Chez les patients diabétiques en particulier, on voit souvent la forme la plus agressive de stéatohépatite non alcoolique (NASH). En effet, jusqu’à un tiers des patients diabétiques peuvent présenter cette forme plus avancée de stéatose hépatique.
Peut-être, et surtout, environ 17 % des personnes atteintes de diabète présentent une fibrose hépatique sous-jacente avancée. Donc, si tout cela commence par l’identification d’un patient diabétique de type 2 présentant une stéatose hépatique, nous pouvons utiliser avec succès CAP™ pour cela. Nous savons qu’un score CAP™ supérieur à 280 aux États-Unis est en bonne corrélation avec l’identification des patients présentant une stéatose hépatique.
Si nous avons un patient souffrant d’un diabète de type 2 et que nous utilisons VCTE™, déterminons le score CAP™ et identifions qu’il est supérieur à 280, nous pouvons également examiner la mesure kPa avec FibroScan® et voir si ce score est inférieur à 6 ou supérieur à 8,5.
S’il est inférieur à six, mais que le patient a une stéatose hépatique, je lui dis : « Eh bien, excellente nouvelle aujourd’hui dans la ville de San Antonio, vous avez peut-être un diabète de type 2 et une stéatose hépatique, mais ils n’ont causé aucune cicatrice significative dans votre foie. Je veux que vous contrôliez mieux, plus rigoureusement votre diabète de type 2. J’aimerais que vous vous concentriez sur la perte d’environ 10 % de votre poids corporel par un régime alimentaire agressif et de l’exercice physique. Que vous vous concentriez sur un régime plus méditerranéen et que vous limitiez les glucides transformés. »
D’autre part, si votre score CAP™ est de 280 ou plus, et que votre kPa est supérieur à 8,5, indépendamment de ce que nous montrent les tests de biochimie hépatique par dosage sérique, vous êtes désormais identifié comme un individu potentiellement à risque de cicatrisation due à la stéatose hépatique et au diabète de type 2.

Une approche de prise en charge plus agressive devrait être proposée afin d’inclure l’évaluation pour un essai clinique, une évaluation plus approfondie avec l’élastographie par résonance magnétique et/ou une biopsie hépatique. 
Si le patient se trouve dans la plage où CAP™ est supérieur à 280, où kPa est compris entre 6 et 8,5, je lui demande de consulter l’exploration biochimique du foie, ainsi que les antécédents familiaux de maladie hépatique. Et si le patient se trouve dans le groupe à risque, je continuerais comme si la mesure kPa était supérieure à 8,5.

Si nous pouvons prévenir la progression de la fibrose au minimum et, mieux encore, montrer une régression de la fibrose ainsi qu’une résolution de la NASH, alors je pense que nous affecterons les résultats à long terme, pas seulement les événements liés au foie, mais aussi les événements cardiaques, rénaux et liés au cancer.

Si nous sommes en mesure de continuer à générer des recherches positives en ce qui concerne VCTE™, j’aimerais pouvoir orienter pour un examen réalisable au point de prise en charge du patient, immédiatement disponible dans mon établissement et qui peut, dans les faits, être lié à un résultat à long terme. Cela me ramène au troisième contexte d’utilisation d’un test non invasif, à savoir la capacité dudit test à prédire comment un patient se sent, fonctionne ou survit sur le long terme.

Nous sommes en pleine production de données, mais nous espérons pouvoir utiliser VCTE™ non seulement pour le premier et le deuxième contexte d’utilisation que j’ai développés, mais aussi pour le troisième, afin de pouvoir fournir un test complet au point de prise en charge à nos patients au moment où ils viennent à la clinique et les rassurer sur le fait que leur état s’améliore ou, qu’au pire, leur maladie s’est stabilisée.

Cela engendre plusieurs choses. Encore une fois, le plus important est que si vous êtes en mesure de faire des mesures VCTE™ dans votre clinique, vous pouvez alors exclure 80 % des patients qui ne sont pas à risque de progression de la maladie, mais qui ont une stéatose hépatique.

Autrement dit, il y a environ 100 millions d’Américains atteints de stéatose hépatique, mais seulement 20 millions sont atteints de NASH et risquent de voir leur maladie progresser sur le long terme.

Nous avons identifié un test qui peut vraiment nous rassurer sur le fait que vous êtes dans cette catégorie des 80 %. Vous êtes dans le groupe qui a une stéatose hépatique, mais qui n’est pas atteint de NASH avec fibrose. Il s’agit d’un patient pour lequel nous pouvons instaurer des changements dans son mode de vie et qui n’a pas à passer des tests et prendre des médicaments coûteux.

En modifiant simplement leur mode de vie, ces patients peuvent commencer à observer des effets positifs. En outre, si nous sommes capables d’identifier les patients atteints de stéatose hépatique, nous pouvons établir une corrélation entre cette stéatose et le risque de développer un diabète ou d’autres comorbidités potentielles. Grâce à une prise en charge agressive, nous pouvons désormais prévenir le développement de ces comorbidités sur le long terme.