Interview du Pr. Michel Beaugrand, Directeur du Département Hépatogastroentérologie, Hôpital Jean Verdier, AH-HP Bondy, France

 

Pouvez-vous nous présenter brièvement les objectifs principaux de l’étude ?

Pourquoi avoir choisi ces objectifs ?

 

L’étude en question est une étude prospective qui concerne des malades atteints de maladies alcooliques du foie et des malades atteints de stéatose dysmétabolique qui sont les deux causes principales de stéatose dans la population générale aussi bien en France que dans le monde.

J’ai choisis ces objectifs car ce sont les causes principales de stéatose et, deuxièmement, parce que l’on voulait vérifier,  confirmer, authentifier, de façon prospective, la valeur prédictive du CAP pour présumer du degré de stéatose et quantifier la stéatose hépatique dans ces deux maladies.

 

 

Pouvez-vous nous présenter les critères d’inclusions et le type de population que vous avez ciblé ? Pourquoi ces critères?

Comme je viens de vous le dire, parce que ce sont les causes principales de stéatose en France.

Il y avait quand même une volonté particulière de prendre des populations homogènes et bien distinctes. On a authentifié les malades qui avaient une stéatose d’origine dysmétabolique c’est à dire l’obésité, le diabète… et les malades alcooliques et pas d’  « over lap » c’est à dire pas de forme intermédiaire, qui sont d’ailleurs assez fréquentes dans la population française. De même, on a exclu toutes les autres causes de maladies du foie de manière à avoir affaire à des maladies bien précises.

 

 

Pouvez-vous nous exposer de manière synthétique les résultats ?

 

C’est un peu difficile de vous répondre parce que l’étude n’est pas terminée. Elle n’est pas terminée de deux manières : Tous les malades inclus n’ont pas encore été inclus et la relecture des lames ne s’est pas faite de façon centralisée. Le fait est que la stéatose est une lésion qui est morphologiquement évidente, qui n’est pas difficile à reconnaitre. Même un anatomopathologiste aussi peu expérimenté soit-il fera le diagnostic.

 Néanmoins la quantification de la stéatose pose problème. C’est un paramètre peu reproductible en partie parce que cette quantification n’a jamais été vraiment très bien définie. Est-ce que c’est le pourcentage d’hépatocytes qui est sujet à la stéatose c'est-à-dire qui porte des vacuoles de stéatose ou est ce que c’est le volume du foie qui est le siège de stéatose ? On ne sait pas très bien à quoi se rapporte la quantification.

Même quand on effectue des classes, comme on l’a fait dans l’étude et comme l’ont fait tous les autres auteurs qui ont cherché à quantifier la stéatose, il y a une mauvaise reproductibilité entre deux anatomopathologistes, même expérimentés, une mauvaise reproductibilité de la classification.

Donc Il faudra impérativement qu’il y ait une relecture centralisée et que les cas discordants entre les deux interprétations soient eux mêmes revus soit par un troisième observateur, soit par les deux participants.

Malgré ces réserves, qui font que l’on ne peut pas porter de caractère définitif sur les conclusions de l’étude, les résultats préliminaires qui ont été présentés lors de 2 congrès sont encourageants et semblent confirmés tout à fait ce qui avait été déterminé sur la population initiale des malades qui avaient participé à l’étude FibroScan sur la fibrose hépatique, c’est à dire des malades de 2002, 2003, 2004.

A savoir que c’est un bon outil, c’est un outil raisonnablement bon pour quantifier la stéatose hépatique. Quand on dit « raisonnablement bon », ça veut dire quoi ? On parle beaucoup en terme d’air sous la courbe AUROC, ce sont les résultats supérieurs à 0.80 voir 0.85 pour les distinctions les plus importantes.

 

 

Quels points clés de l’étude sont à retenir ? En conclusion, quelles avancées pour la pratique clinique et les patients, votre étude apporte-t-elle ?

 

 

Le point clé de l’étude est que l’on a une méthode simple de quantification de la stéatose hépatique alors on peut discuter des points de détails. Il faudra, comme je viens de vous le dire, affiner les résultats, attendre véritablement la fin de l’étude. Mais on a déjà l’expérience avec l’hépatite C puisque le travail a été effectué. On avait l’expérience avec les maladies alcooliques du foie de la série initiale dont on ne s’attend pas à trouver des résultats tellement différents. On s’attend à trouver la confirmation de ce que l’on a déjà déterminé sur l’étude initiale.

Qu’est ce que cela apporte ? Cela apporte un outil simple de diagnostic et de quantification de la stéatose hépatique. On n’en a pas jusqu’à présent de l’ordre de la biopsie du foie qui est, elle-même, un gold standard extrêmement critiquable : non seulement il y a une hétérogénéité histologique de la stéatose comme la fibrose mais il y a une hétérogénéité zonale. A savoir que la distribution de la stéatose dans le foie à l’échelle macroscopique est encore beaucoup plus hétérogène que celle de la fibrose hépatique. Donc on n’a véritablement pas de gold standard ou alors le gold standard serait une mesure de la stéatose sur le foie globale, ce qui n’est pas possible sans des méthodes sophistiquées, onéreuses et qui ne peuvent pas rentrer dans la pratique clinique.

Donc là, on a la possibilité, en plus, de façon conjointe avec la mesure de la fibrose hépatique qui reste quand même le paramètre principal, d’avoir une estimation semi-quantitative de la stéatose hépatique. Cela va offrir des perspectives dans des domaines importants, pas seulement dans le domaine du diagnostic mais peut être aussi dans le domaine thérapeutique car il serait injuste de ne pas reconnaitre qu’on a aujourd’hui des traitements de la stéatose dysmétabolique : la vitamine E,  l’acide ursodésoxycholique et éventuellement la medformine.

Jusqu’à présent la validation de ces traitements était relativement compliquée. Elle faisait appel à la biopsie hépatique, à la répétition des biopsies hépatiques qui est difficile à  faire accepter : d’abord, pour les malades, ensuite pour les médecins et encore davantage peut-être pour les comités d’étique. Et là, on aura une façon beaucoup plus rapide, beaucoup plus simple, beaucoup moins vulnérante, d’évaluer les résultats des traitements à court ou moyen terme. Et au lieu d’avoir de toutes petites études parce que, jusqu’à présent, on a de toutes petites études concernant la stéatose dysmétabolique, qui est quand même la maladie hépatique la plus fréquente du monde, on pourra avoir des grosses études : des grosses études avec des résultats relativement rapides puisque c’est un paramètre qui peut évoluer assez rapidement.

Donc je pense que c’est un avantage certain.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 Interview de Véronique Miette, Directrice de la Recherche chez Echosens

 

Pourriez-vous brièvement décrire les objectifs et les principes du CAP™ ?

 

Le CAP™ (Controlled Attenuation Parameter en anglais), a été développé suite à une demande des médecins qui souhaitaient quantifier la stéatose dans le foie. La stéatose est la quantité de gras située dans le foie. Il faut savoir qu’elle peut rester bénigne, ou évoluer vers une fibrose voire une cirrhose. Il est donc important pour les médecins de la détecter. Elle est due soit à une cause telle que le diabète, l’obésité ou un traitement de l’hépatite.

Notre idée était de développer un paramètre non-invasif et quantitatif permettant de quantifier cette stéatose. Il est basé sur l’atténuation des signaux ultrasonores. Il faut savoir qu’un foie sain atténue beaucoup moins les signaux ultrasonores qu’un foie stéatosé. Nous effectuons une mesure de l’atténuation ultrasonore sur les signaux issus du FibroScan®. Cette mesure est quantitative, elle est mesurée en dB/m. Elle varie de façon continue entre 150 et 400 dB/m. Un foie sain sera aux alentours de 150-200, tandis qu’un foie stéatosé sera aux alentours de 300-400 dB/m.

 

 

Quels sont les avantages du CAP™, par rapport à d’autres technologies ?

 

Cette mesure est totalement non-invasive et quantitative. Le médecin réalise le même examen avec le FibroScan® que précédemment. Nous avons développé un nouvel algorithme qui, sur la base des signaux ultrasonores, utilisés pour le calcul de l’élasticité, permet de calculer le CAP™.  Le médecin, à la fin de son examen, a donc deux valeurs : l’élasticité corrélée à la fibrose, et le CAP™ corrélé à la stéatose. Cela permet au médecin de suivre l’évolution de la maladie.

Pourquoi cette mesure n’a pas été implémentée sur les échographes, qui sont basés sur les signaux ultrasonores ? Parce que le FibroScan® est très reproductible. Il n’y a aucune variation de gain et d’électronique. Tous les appareils sont les mêmes dans le monde, ce qui permet une vraie mesure d’atténuation quel que soit l’appareil, et de pouvoir comparer ces mesures d’atténuations sur tous les appareils, ce qui n’est pas le cas sur un échographe. Cette technologie a d’ailleurs été brevetée et est particulière au FibroScan®.

 

 

 

 

La stéatose hépatique se définit comme l’accumulation de graisse (principalement de triglycérides) dans le cytoplasme des cellules hépatiques1.Echosens vous explique en détail les différents aspects de cette maladie, et l’intérêt de la quantifier.

 

Liver stiffness Echosens

 

 

Cette surcharge résulte d’un déséquilibre entre la production de triglycérides par les hépatocytes (en raison d’une mobilisation des acides gras du tissu graisseux d’origine alimentaire ou de la diminution de leur oxydation à l’intérieur des mitochondries) et leur évacuation dans le sang, sous forme de lipoprotéines.

 

La stéatose hépatique (non alcoolique) recouvre tout un spectre de formes et de gravités différentes :

1) la stéatose (non alcoolique) non progressive,

2) la stéatohépatite (non alcoolique) progressive, accompagnée d’un état inflammatoire et pouvant évoluer vers la fibrose et la cirrhose.

Il est donc nécessaire que le médecin puisse reconnaître les patients présentant une forme progressive afin de leur proposer un contrôle régulier et une prise en charge thérapeutique éventuelle2.

 

Jusqu’à présent, aucun examen non invasif ne permet de diagnostiquer l’une ou l’autre de ces deux atteintes, que ce soit l’échographie ou la radiologie. L’histologie est encore aujourd’hui considérée comme la référence pour poser le diagnostic de stéatose3. Mais la biopsie hépatique est un geste invasif, difficile à proposer en routine afin de diagnostiquer une pathologie qui restera la plupart du temps indolente4.

 

L’examen histologique ne permet pas de quantifier précisément la stéatose. Selon les méthodes utilisées, cet outil mesure, en trois à cinq classes, la proportion d’hépatocytes contenant des vacuoles de stéatose.

 

La quantification est très grossière et reflète uniquement la proportion d’hépatocytes atteints, sans aucune donnée sur la quantité réelle de triglycérides hépatiques4. De plus, cet examen est incapable de distinguer l’image histologique de la NASH de celle de la stéatohépatite alcoolique ou ASH (alcoholic steatohepatitis), et seul l’interrogatoire du patient permet d’exclure tout abus d’alcool2.

 

L’échographie et le scanner permettent de diagnostiquer une stéatose importante, supérieure à 30 % en grade histologique, mais une quantification plus fine est impossible. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est un outil performant pour quantifier la stéatose, mais son usage semble plutôt réservé aux études de recherche clinique et aux essais thérapeutiques qu’à une utilisation quotidienne et routinière. En France, l’IRM reste encore assez difficile d’accès, avec un coût ne lui permettant pas d’être considérée comme un outil de quantification de la stéatose à grande échelle4. Aucun de ces examens d’imagerie (échographie, scanner et IRM) ne permet la détection du degré d’inflammation ou de fibrose1.

 

Interview du professeur Victor de Ledinghen, Chef du service d’hépato-gastroentérologie et d’oncologie digestive à l’hôpital Haut-Levêque CHU de Bordeaux Pessac

 

Quel est l'intérêt de quantifier la stéatose?

 

La stéatose, qui correspond à une présence trop importante de graisse dans le foie, n’est pas dangereuse en elle-même. Par contre, le risque lié à la stéatose est de voir se développer par la suite des lésions inflammatoires qui vont conduire à de la fibrose, à une cirrhose et au cancer. C’est ce qu’on appelle la stéatopathie métabolique, observée principalement chez le malade diabétique ou chez le sujet obèse. C’est la première étape d’une maladie qui peut devenir grave. En médecine, plus le diagnostic d’une maladie est précoce, meilleure est sa prise en charge. La quantification de la stéatose va tout d’abord permettre de diagnostiquer à un stade très précoce une maladie potentiellement mortelle.

De plus, la stéatose représente un facteur de gravité de l’hépatite C et un facteur de risque de complications en cas de greffe hépatique.

Une fois le diagnostic posé et un traitement mis en place, la quantification de la stéatose permet aussi de vérifier si le traitement est efficace ou non. Si elle diminue, le traitement sera jugé efficace, et dans le cas contraire, une autre prise en charge thérapeutique devra être envisagée.

 

Comment se déroule un examen avec le FibroScan®?

Le FibroScan permet une mesure de la fibrose hépatique totalement non invasive, simple et indolore. Cet examen, en utilisant la technologie d’élastographie impulsionnelle à vibration contrôlée à 50 Hz (VCTE™ - Vibration Controlled Transient Elastography), évalue l’élasticité du foie. Le CAP™ (Controlled Attenuation Parameter), nouvelle technique jumelée avec celle du FibroScan, permet de mesurer la stéatose hépatique, et surtout de la quantifier, ce qui n’était pas possible jusqu’alors. La mesure se fait de manière simultanée, sans rallonger le temps d’examen.

 

Un nouveau logiciel permet de calculer au cours d’un même examen le niveau de stéatose (en mesurant l’atténuation d’ondes ultrasonores) en même temps que la fibrose (par mesure de la vitesse de propagation d’une onde de choc dans le tissu hépatique), et ceci avec une sonde M ou une sonde XL posée sur la peau, à l’aplomb du foie et perpendiculairement à la peau. Cet examen peut être pratiqué soit par des médecins, soit par du personnel infirmier, préalablement formés. Son interprétation est faite par un médecin, comme pour les autres techniques d’imagerie.

 

Quels en sont les avantages par rapport à la biopsie?

La biopsie n’est pas anodine. Il s’agit d’un geste invasif, avec des risques importants de complications, dont le principal est l’hémorragie qui peut être mortelle. Il est impossible de répéter régulièrement cet examen, tous les 3 ou 6 mois, ni même chaque année, et ceci pose donc d’importants problèmes pour suivre l’efficacité des traitements. De plus, la biopsie hépatique n’évalue qu’environ 1/50 millième du foie, alors que la sonde du FibroScan évalue 1/500e du foie, soit 100 fois plus de parenchyme hépatique.

 

Ainsi, une mesure non invasive par FibroScan est théoriquement 100 fois plus représentative qu’une biopsie hépatique. Plus fiable et sans risque, cet examen peut aussi être renouvelé à volonté.

 

Qu'en est-il de son utilisation et de son remboursement?

Actuellement, le FibroScan est pris en charge par la Caisse nationale d’Assurance maladie (CNAM) uniquement chez les malades suivis pour une hépatite C, et il n’est donc pas remboursé dans les autres indications.

 

Il est nécessaire de poursuivre son développement dans d’autres pathologies, telles que le diabète, l’hypertension et l’obésité pour que la CNAM puisse rembourser l’examen dans ces indications. Son coût est près de 30 fois inférieur à celui d’une biopsie hépatique.

 

En France, chaque département est équipé d’au moins un FibroScan traditionnel; certains centres possèdent également un équipement associant les deux mesures, fibrose et stéatose. À l’avenir, son utilisation pourrait être étendue à d’autres maladies, comme la maladie alcoolique, qui représente la première cause d’atteinte hépatique en France.

 

La stéatose diminuant avec l’abstinence, la pratique de cet examen serait un avantage considérable dans le suivi des patients et leur motivation pour le sevrage.

 

Pour vous, quel est l'intérêt majeur du CAP™ et de son développement?

Ce qui est important à noter, c’est qu’avant l’apparition du CAP, seule l’échographie standard permettait d’effectuer le diagnostic de stéatose, sans pour autant pouvoir réellement la quantifier. L’échographie hépatique est capable de montrer la présence de stéatose uniquement si elle représente plus de 30 % du parenchyme hépatique. Le CAP est aujourd’hui le seul examen non invasif qui permette une réelle quantification de la stéatose. Il est nettement plus précis, et ceci est très important en matière de diagnostic et de pronostic pour les patients.

 

 

 Bibliographie :

 

  1. Van Hool M. Stéatose hépatique et NASH. Le Journal du Médecin. 2005:356-360
  2. Oneta CM, Dufour JF. Diagnostic, pronostic et possibilités thérapeutiques de la stéatose hépatique non alcoolique. Forum Med Suisse. 2003;37:862-8.
  3. Horsmans Y. La stéatose hépatique non alcoolique. Louvain Med. 2000;119:S23-S25.
  4. Aubé C. Quantifier la stéatose hépatique, pourquoi ? comment ? J Radiol. 2009;90:1675.