Klinischer Stellenwert der VCTE zur Fibrosediagnostik bei Menschen mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD)

Boeckmans, et al. Clinical Utility of Non-Invasive Tests for Liver Fibrosis in People Living With Alpha-1 Antitrypsin Deficiency.

Der schwere Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD) ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch Mutationen im SERPINA1-Gen verursacht wird und durch niedrige systemische Alpha-1-Antitrypsin-Spiegel infolge einer Retention des Proteins in der Leber gekennzeichnet ist. Dadurch besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung sowie einer Leberzirrhose.

Schätzungen zufolge entwickeln etwa 20–35 % der Erwachsenen mit AATD und dem Pi*ZZ-Genotyp eine Leberfibrose, und rund 15 % der Erwachsenen mit AATD-assoziierter Lebererkrankung benötigen eine Lebertransplantation.

Ziel dieser Arbeit war es, die klinische Evidenz zur diagnostischen Wertigkeit nicht-invasiver Tests zu überprüfen und Konsensus-Empfehlungen zur Beurteilung der Leberfibrose bei Menschen mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel zu etablieren.

In einer prospektiven Studie mit 737 Pi*ZZ-Patient:innen und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,5 Jahren konnte gezeigt werden, dass die initiale Messung der Lebersteifigkeit (LSM) mittels VCTE das Auftreten schwerwiegender leberbezogener Ereignisse (Major Adverse Liver Outcomes, MALOs) zuverlässig vorhersagt.

Teilnehmende, bei denen Leberendpunkte auftraten, wiesen signifikant höhere initiale LSM-Werte auf (23,6 kPa, vereinbar mit Leberzirrhose) als Patient:innen ohne Ereignisse (5,3 kPa).

Die LSM-Messung mittels VCTE zeigte eine exzellente prognostische Aussagekraft für das Auftreten von MALOs mit einer AUROC von 0,98 nach 3 Jahren und 0,95 nach 5 Jahren.

Ein LSM-Wert < 7,1 kPa schloss eine fortgeschrittene Fibrose zuverlässig aus und identifizierte Patient:innen ohne MALOs bei einer Nachbeobachtungszeit von ≥ 2 Jahren.
Typ-2-Diabetes mellitus war mit einem achtfach erhöhten Risiko für eine VCTE-LSM ≥ 7,1 kPa assoziiert und stellt einen „Double-Hit“-Mechanismus bei Patient:innen mit MASLD dar.

Aktuelle Delphi-Konsensus-Empfehlungen schlagen eine systematische LSM-Messung mittels VCTE bei Patient:innen mit schwerem AATD vor:

• LSM < 8 kPa: erneute Evaluation nach 2–3 Jahren.
• LSM 8–13 kPa: weiterführende Diagnostik mittels MRE und/oder ELF oder Leberbiopsie bei diskrepanten Ergebnissen aus ≥ 2 nicht-invasiven Tests, ansonsten Reevaluation nach 1–2 Jahren.
• LSM ≥ 13 kPa oder klinische Zeichen einer fortgeschrittenen Lebererkrankung: sofortige fachärztliche Abklärung (siehe Abbildung1).

Träger der Genotypen PiMZ und PiSZ haben ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko für Fibrose/Zirrhose; empfohlen werden jährliche Leberfunktionstests sowie eine VCTE-Untersuchung alle 5 Jahre entsprechend den Pi*ZZ-Algorithmen.

Abbildung1 Mögliche Strategie für die Nachsorge bei Lebererkrankungen

Die Lebersteifigkeitsmessung mittels VCTE ist der effektivste Prädiktor für signifikante Fibrose und ungünstige Leberergebnisse bei AATD-Patient:innen und weist eine exzellente prognostische Genauigkeit auf (AUROC 0,98 nach 3 Jahren, 0,95 nach 5 Jahren).

LSM-Grenzwerte ermöglichen eine effektive Risikostratifizierung: Ein LSM < 7,1 kPa schließt eine fortgeschrittene Fibrose aus, während erhöhte Ausgangswerte (23,6 kPa vs. 5,3 kPa) zukünftige Leberkomplikationen vorhersagen.

Eine optimale Überwachung der Leber bei AATD kann durch die Kombination von VCTE-LSM und blutbasierten Biomarkern erfolgen, unter Verwendung konsensbasierter LSM-Schwellenwerte (< 8 kPa, 8–13 kPa, ≥ 13 kPa) zur Steuerung der Überwachungsintervalle und weiterer diagnostischer Maßnahmen.

„Da die LSM-Messung mittels VCTE eine Point-of-Care-Untersuchung ist und zunehmend verfügbar wird, könnte ein regelmäßiges Screening mit einem Grenzwert von 8 kPa eine praktikable und präzise Strategie zur Identifikation von Personen mit erhöhtem Risiko für eine Progression der Lebererkrankung darstellen und potenziell auch Patient:innen identifizieren, die von einer leberspezifischen Therapie profitieren könnten.“

APRI : AST to platelet ratio; FIB-4: fibrosis-4 Score; LSM, liver stiffness measurement; VCTE, vibration-controlled-transient-elastography